このブログ記事では、初期胚段階の細胞が、OCT4 や CDX2 などの主要な因子間の相互作用、および双極性決定物質の分布の違いに基づいて、どのように異なる運命を選択するのかについて詳しく説明します。
私たちの体を構成する無数の細胞は、精子と卵子の受精によって形成された接合子（接合子）という単一の細胞から始まり、細胞分裂を繰り返して形成されます。哺乳類では、接合子の細胞分裂によって形成された初期の胚盤胞期において、後に胎盤の一部となる栄養外胚葉細胞が、それらを取り囲む内部細胞塊（ICM）から分離します。このICMは多能性、つまり胎児のあらゆる細胞種に分化する能力を有しています。では、この内部細胞塊はどのように形成されるのでしょうか？
接合子は約3回の細胞分裂を経て、8細胞期（球状の細胞8個）に達する。その後、形態変化を伴い圧縮され、8細胞期の桑実胚となる。次の段階では、8細胞期の胞胚は有糸分裂と分化分裂を経て16細胞期の胞胚となる。有糸分裂とは、生じた2つの細胞が同一の細胞になる分裂であり、分化分裂とは、生じた2つの細胞が異なる細胞になる分裂である。8細胞期胚盤胞の一部の細胞は保存分裂を経て16細胞期胚盤胞の外層を形成する細胞となる。残りの細胞は分化分裂を経て、外層を形成する細胞と内部を形成する細胞に分かれ、内部を埋める。こうして、16細胞期胚盤胞は、まず外層細胞と内部細胞に区別される形態を獲得する。
一方、この二重細胞分裂パターンは16細胞期胚盤胞内で繰り返され、32細胞期胚盤胞の形成につながります。この段階では、外層細胞は後に初期胚盤胞を形成する栄養外胚葉細胞へと分化し、内層細胞は内細胞塊を構成する細胞へと分化します。ここで重要な問題は、16細胞期と32細胞期の胚盤胞において、細胞がどのように異なる細胞型へと分化するのでしょうか。
2つの主要な仮説が提唱されています。まず、「内外仮説」は、単一の細胞が、隣接する細胞との接触の程度と外部環境への曝露の違いに基づいて異なる方法で分化するというものです。つまり、胚盤胞の深部にある細胞は、表面にある細胞よりも隣接する細胞との接触が多く、外部環境に直接曝露されていません。この違いが、深部細胞と表面細胞が異なる細胞種へと分化する原因であると考えられています。
しかし、8細胞期胚盤胞期における圧縮過程において、特定の物質が細胞内に非対称に分布するという発見が、新たな「双極性仮説」を提唱するに至った。当初細胞内に均一に分布していた物質は、圧縮後に外側または内側へ再分布する。その結果、8細胞期胚盤胞の各細胞は双極性構造を獲得する。これらの物質は「双極性決定物質」と呼ばれ、双極性仮説の核心は、これらの物質の分布パターンに基づいて細胞が異なる種類へと分化するというものである。この仮説によれば、8細胞期胚盤胞の細胞が有糸分裂を行う際、表面細胞は分裂前に持っていた極性物質の分布を維持する。しかし、新たに形成された内部細胞は、もともと外側に集中していた極性物質を欠いている。この表面細胞と内部細胞の差異が、異なる細胞種への分化につながる原因であると説明される。
科学者たちは、胚盤胞の外細胞と内細胞の分化過程において、多能性維持に関与するOCT4と神経堤形成に関与するCDX2に注目しました。8細胞期胚盤胞では、OCT4は細胞全体に均一に分布していますが、CDX2は分布していません。これは、双極性結晶物質の一部が細胞の外層にのみ存在し、CDX2が外層に集中しているためです。その後、16細胞期までに、OCT4は外層細胞から徐々に消失し、内層細胞に残存していたCDX2も徐々に消失します。これは、CDX2が外層細胞におけるOCT4の発現を抑制し、OCT4が内層細胞におけるCDX2の発現を抑制するためです。
一方、CDX2発現を促進する物質の働きを抑制する「Hippo」シグナル伝達経路も、この過程に関わる重要な現象として研究されてきました。このメカニズムによると、16細胞期胚の全細胞に存在するHippoシグナル伝達は、周囲の細胞との接触面積が増加すると活性化し、CDX2レベルを低下させます。これらの知見は、CDX2とOCT4の相互作用が、分化・分裂によって生じる2つの細胞の運命決定の鍵となる要因であることを示しています。近年の研究により、この複雑なメカニズムは、細胞内の機械的力、エピジェネティック制御、タンパク質リン酸化シグナル伝達の違いとも有機的に関連していることが明らかになっています。これは、初期胚発生における細胞運命決定過程が、高度に洗練された相互作用の産物であることを裏付けています。
