このブログ記事では、オミクス研究の観点から、細胞が分化するにつれてタンパク質の組み合わせがどのように変化するか、そしてこれらの変化が生物システムの機能や疾患の発症にどのように関係するかを検証します。
現代生命科学における中核的なキーワードの一つがオミクスです。個々の遺伝子やタンパク質の機能と構造の解析に焦点を当てた過去の生命科学研究とは異なり、オミクスはゲノミクス（生物または細胞内の遺伝子全体、すなわちゲノムを研究する）、トランスクリプトミクス（RNA全体、すなわちトランスクリプトームを研究する）、プロテオミクス（タンパク質全体、すなわちプロテオームを研究する）といった概念を包含しています。
分子生物学理論によれば、DNAに含まれる遺伝情報の一部のみがRNAに転写され、そのRNAの一部のみがタンパク質に翻訳されます。生物や細胞などの特定の生物系のゲノムは、その系が実行できるすべての機能に関する完全な遺伝情報を保持しています。ヒト系のゲノムと、ヒト肝細胞などの他の系のゲノムは同じ情報を持っています。しかし、ヒト肝細胞とマウス肝細胞のゲノムはそれぞれ異なる情報を持っています。一方、トランスクリプトームはゲノム情報から現在行われている可能性が高い機能活動に関する情報を含んでおり、プロテオームはトランスクリプトームの一部であり、実際に行われている機能活動に関する情報を表しています。生化学反応の触媒など、生体内で重要な「仕事」を直接行う物質は、プロテオームを構成するタンパク質です。
ヒトは20,000万種類以上の異なるタンパク質を有しており、細胞の種類によってこれらのタンパク質の組み合わせは異なります。つまり、皮膚細胞、神経細胞、筋細胞などに共通して存在するタンパク質がある一方で、特定の細胞種にのみ存在するタンパク質もあります。細胞は分化と呼ばれる過程を経て、外部刺激や固有のプログラムに応じて、ある細胞種から別の細胞種へと変化します。分化によって細胞が変化すると、細胞が有するタンパク質の組み合わせも変化します。細胞分化は個体の発生において顕著に観察されますが、正常細胞ががん細胞へと変化する過程も分化過程の一つとして捉えることができます。
プロテオミクスに基づく研究を患者のがん細胞と正常細胞に適用するケースを考えてみましょう。がん細胞と正常細胞のプロテオームを比較することで、がん細胞において正常細胞と比較してレベルが変化しているタンパク質を特定できます。科学者はこれらのタンパク質をがん治療の新たな治療標的として特定し、研究を進めています。がん細胞において正常細胞と比較してレベルが増加しているタンパク質はがん遺伝子の候補となり、がん細胞において正常細胞と比較してレベルが低下しているタンパク質は腫瘍抑制タンパク質の候補となります。
では、発見された20,000万種類以上のヒトタンパク質のうち、どれが特定のタンパク質であるかを特定するプロセスはどのように行われるのでしょうか？タンパク質は20種類のアミノ酸が直線状に連結したもので、平均約500個のアミノ酸で構成されています。タンパク質によってアミノ酸配列は異なるため、特定のタンパク質のアミノ酸配列を知ることで、そのタンパク質の正体を特定することができます。
タンパク質のアミノ酸配列を決定する実験方法はいくつかありますが、その一つにペプチド分子量解析があります。これは、未知のタンパク質をトリプシン処理してペプチド（平均約10個のアミノ酸からなる断片）に切断し、各ペプチドの分子量を測定するものです。トリプシンは特定のアミノ酸を認識して切断するため、アミノ酸間のどこで切断が起こるかを予測することが可能です。実際、プロテオーム解析データは、ペプチドの分子量値とペプチドの相対的な存在量として数値化されます。ヒトのタンパク質のアミノ酸配列と分子量はすべて既知であるため、がん細胞と正常細胞のプロテオームをトリプシン処理して得られるペプチドの分子量解析結果は、治療標的タンパク質の候補を同定するために活用できます。
