Tässä blogikirjoituksessa perehdytään siihen, miten solut varhaisessa alkiovaiheessa valitsevat erilaisia kohtaloita keskeisten tekijöiden, kuten OCT4:n ja CDX2:n, välisten vuorovaikutusten sekä bipolaarisuutta määräävien aineiden jakautumisen erojen perusteella.
Lukemattomat solumme saavat alkunsa tsygootista, yhdestä solusta, joka muodostuu siittiöiden ja munasolujen hedelmöityksestä toistuvien solunjakautumisten kautta. Nisäkkäillä tsygoottisolujen jakautumisen muodostaman varhaisen blastokystin vaiheessa trofoektodermisolut – joista myöhemmin tulee osa istukkaa – irtoavat ympäröivästä sisäisestä solumassasta (ICM). Tällä ICM:llä on pluripotenssi eli kyky erilaistua kaikiksi sikiön solutyypeiksi. Miten tämä sisäinen solumassa sitten muodostuu?
Tsygootti käy läpi noin kolme solunjakautumiskierrosta saavuttaakseen 8-soluisen vaiheen, joka koostuu kahdeksasta pallomaisesta solusta. Sitten se käy läpi tiivistymisprosessin, johon liittyy morfologisia muutoksia, ja siitä tulee 8-soluinen morula. Seuraavassa vaiheessa 8-soluisesta blastulasta tulee 16-soluinen blastula sekä mitoottisen että differentiaalisen jakautumisen kautta. Mitoottinen jakautuminen tarkoittaa jakautumista, jossa kaksi syntynyttä solua ovat identtisiä, kun taas differentiaalinen jakautuminen tarkoittaa jakautumista, jossa kaksi syntynyttä solua tulevat erilaisiksi. Joistakin 8-soluisen blastokystan soluista tulee säilymisjakautumisen kautta 16-soluisen blastokystan ulkokerroksen muodostavia soluja. Loput solut läpikäyvät erilaistumisen jakautumisen, jakautuen yhdeksi ulkokerroksen soluksi ja yhdeksi sisäkerroksen soluksi, jotka täyttävät sisäkerroksen. Näin 16-soluinen blastokysti saa ensin muodon, jolle on ominaista ulkokerroksen solut ja sisäkerroksen solut.
Samaan aikaan tämä kaksoissolujen jakautumismalli toistuu 16-soluisessa blastokystissa, mikä johtaa 32-soluisen blastokystan muodostumiseen. Tässä vaiheessa ulkokerroksen solut erilaistuvat trofoektodermisoluiksi, jotka myöhemmin muodostavat varhaisen blastokystan, kun taas sisäiset solut erilaistuvat soluiksi, jotka muodostavat sisäisen solumassan. Keskeinen kysymys on, miten solut erilaistuvat erillisiksi solutyypeiksi 16-soluisessa ja 32-soluisessa blastokystivaiheessa.
Kaksi päähypoteesia on esitetty. Ensimmäinen, "sisä-ulko-hypoteesi", selittää, että yksittäinen solu erilaistuu eri tavoin sen perusteella, missä määrin se on kosketuksissa naapurisolujen kanssa ja kuinka paljon se altistuu ulkoiselle ympäristölle. Toisin sanoen blastokystan syvällä olevilla soluilla on enemmän kosketusta naapurisolujen kanssa kuin pintasoluilla, eivätkä ne ole suoraan alttiina ulkoiselle ympäristölle. Tämän eron uskotaan aiheuttavan sen, että syvällä olevat solut ja pintasolut erilaistuvat erillisiksi solutyypeiksi.
Kuitenkin havainto, että tietyt aineet jakautuvat epäsymmetrisesti solujen sisällä tiivistymisprosessin aikana 8-soluisessa blastokystan vaiheessa, johti uuden "bipolaarisen hypoteesin" ehdottamiseen. Alun perin tasaisesti solujen sisällä jakautuneet aineet jakautuvat uudelleen ulompiin tai sisempiin alueisiin tiivistymisen jälkeen. Tämän seurauksena jokainen 8-soluisen blastokystan solu saa bipolaarisen rakenteen. Näitä aineita kutsutaan "bipolaarisiksi determinaatioaineiksi", ja bipolaarisen hypoteesin ydin on, että solut erilaistuvat erillisiksi tyypeiksi näiden aineiden jakautumismallin perusteella. Tämän hypoteesin mukaan, kun 8-soluisen blastokystan solut jakautuvat mitoottisesti, pintasolut säilyttävät polarisoivan materiaalin jakautumisen, joka niillä oli ennen jakautumista. Vasta muodostuneista sisäsoluista kuitenkin puuttuu polarisoiva materiaali, joka alun perin oli keskittynyt ulkopuolelle. Tätä eroa pinta- ja sisäsolujen välillä selitetään syynä niiden erilaistumiseen erillisiksi solutyypeiksi.
Tutkijat keskittyivät blastokystan ulompien ja sisäisten solujen erilaistumisprosessissa OCT4:ään, joka osallistuu pluripotenssin ylläpitämiseen, ja CDX2:een, joka osallistuu hermosoluharjan muodostumiseen. 8-soluvaiheen blastokystassa OCT4 on tasaisesti jakautunut kaikkiin soluihin, mutta CDX2 ei. Tämä johtuu siitä, että osa bipolaarisesta kiteisestä materiaalista esiintyy vain solujen ulkoalueilla, jolloin CDX2 keskittyy ulkopuolelle. Myöhemmin, 16-soluvaiheeseen mennessä, OCT4 häviää vähitellen ulkosoluista, kun taas sisäsolujen jäännös-CDX2 häviää vähitellen. Tämä tapahtuu, koska CDX2 estää OCT4:n ilmentymistä ulkosoluissa ja OCT4 estää CDX2:n ilmentymistä sisäsoluissa.
Samaan aikaan Hippo-signalointireittiä, joka estää CDX2-geenin ilmentymistä edistävien aineiden toimintaa, on tutkittu myös tähän prosessiin liittyvänä keskeisenä ilmiönä. Tämän mekanismin mukaan Hippo-signalointi, jota esiintyy kaikissa 16-soluvaiheen alkion soluissa, aktivoituu, kun kosketuspinta-ala ympäröivien solujen kanssa kasvaa, mikä vähentää CDX2-tasoja. Nämä havainnot osoittavat, että CDX2:n ja OCT4:n välinen vuorovaikutus on keskeinen tekijä, joka määrittää näiden kahden solun erilaistumisen ja jakautumisen aiheuttamat erilaiset kohtalot. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä monimutkainen mekanismi liittyy myös orgaanisesti solunsisäisten mekaanisten voimien, epigeneettisen säätelyn ja proteiinien fosforylaatiosignaloinnin eroihin. Tämä vahvistaa, että solukohtalon määräytyminen varhaisen alkionkehityksen aikana on erittäin monimutkaisten vuorovaikutusten tulos.
